Hintergrund
Altersbedingte Osteoporose wird in der Klinik häufig bei älteren Menschen beobachtet, aber effiziente Behandlungsmöglichkeiten sind aufgrund der unklaren Nosogenese begrenzt. Die aktuelle Studie zielt darauf ab, die Rolle von Melatonin auf seneszente Knochenmarkstromazellen (BMSCs) und den zugrunde liegenden Regulationsmechanismus zu untersuchen.
Methoden
Der Melatonin-Spiegel wurde mittels ELISA getestet. Genexpressionsprofile wurden durch RNA-Sequenzierung erstellt, die Anreicherung von H3K36me2 an Genpromotoren wurde durch Chromatin-Immunpräzipitation-Sequenzierung (ChIP-seq) analysiert, und die Chromatin-Zugänglichkeit wurde durch Assay for Transposase-Accessible Chromatin mit Hochdurchsatz-Sequenzierung (ATAC-seq) bestimmt. Die Osteogenese von BMSCs in vitro wurde durch Alizarinrot- und alkalische Phosphatase-Färbung gemessen, und die In-vivo-Wirkungen von Melatonin wurden durch histologische Färbung und Mikro-Computertomographie-Scan (micro-CT) beurteilt. Die Wechselbeziehung zwischen der NSD2-Expression und dem Schweregrad der senilen Osteoporose wurde mittels Pearson-Korrelation analysiert.
Ergebnisse
Der Melatonin Spiegel sank während der Alterung im menschlichen Knochenmark, begleitet von einer Herabregulierung der Expression der Histon-Methyltransferase nuclear receptor binding SET domain protein 2 (NSD2) in den seneszenten BMSCs. Melatonin förderte die Expression von NSD2 über MT1/2-vermittelte Signalwege, was zu einer Neugewichtung der H3K36me2- und H3K27me3-Modifikationen führte, um die Chromatin-Zugänglichkeit der osteogenen Gene RUNX2 (runt-related transcription factor 2) und BGLAP (bone gamma-carboxyglutamate protein) zu erhöhen. Melatonin fördert die Osteogenese von BMSCs in vitro und mildert das Fortschreiten der Osteoporose bei alternden Mäusen. In der Klinik war der Schweregrad der senilen Osteoporose (SOP) negativ mit dem Melatonin Spiegel im Knochenmark verbunden, wie auch mit der NSD2-Expression in BMSCs. In ähnlicher Weise verstärkte Melatonin die osteogene Differenzierung von BMSCs, die von SOP-Patienten in vitro gewonnen wurden, erheblich.
Schlussfolgerungen
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Studie bisher unbekannte Einblicke in die epigenetische Regulierungsmaschinerie von Melatonin bei der Verbesserung der osteogenen Differenzierung seneszenter BMSC gewährt und Beweise für die Anwendung von Melatonin bei der Verhinderung des altersbedingten Knochenverlusts liefert.