Melatonin verbessert die mit der Tau-Erkrankung verbundene Pathologie über die miR-504-3p- und CDK5-Achse bei der Alzheimer-Krankheit

Hintergrund

Die intrazelluläre Anhäufung des mit Mikrotubuli assoziierten Proteins Tau und seiner hyperphosphorylierten Formen ist ein zentrales neuropathologisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit (AD). Melatonin kann die Hyperphosphorylierung von Tau in Zell- und Tiermodellen nachweislich verhindern. Die molekularen Mechanismen, durch die Melatonin die Tau-Hyperphosphorylierung und die mit Tau zusammenhängenden Pathologien abschwächt, sind jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Methoden

Mittels Immunfluoreszenz, Immunblotting-Analyse und Thioflavin-S-Färbung wurden die Auswirkungen einer frühen und späten Melatonin-Behandlung auf die mit Tau zusammenhängende Pathologie bei hTau-Mäusen untersucht, bei denen nicht mutiertes menschliches Tau auf einem Maus-Tau-Knockout-Hintergrund überexprimiert wird. Um den molekularen Mechanismus zu bestimmen, wurden eine Hochdurchsatz-Sequenzierung von mikroRNA (miRNA), quantitative RT-PCR, ein Luciferase-Reporter-Assay und eine Immunoblotting-Analyse durchgeführt.

Ergebnisse

Wir fanden heraus, dass sowohl die frühe als auch die späte Behandlung mit Melatonin die Phosphorylierung von löslichem und unlöslichem Tau an Stellen, die mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehen, wirksam verringerte. Darüber hinaus reduzierte Melatonin signifikant die Anzahl der neurofibrillären Tangles (NFTs) und verringerte den neuronalen Verlust im Kortex und Hippocampus. Darüber hinaus fanden wir mit Hilfe der miRNA-Microarray-Analyse heraus, dass die Expression von miR-504-3p durch Melatonin in den hTau-Mäusen hochreguliert wurde. Die Verabreichung von miR-504-3p-Imitaten verringerte die Tau-Phosphorylierung drastisch, indem sie auf p39, einen Aktivator der bekannten Tau-Kinase Cyclin-abhängige Kinase 5 (CDK5), abzielte. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von miR-504-3p-Mimikern führte die gleichzeitige Behandlung mit miR-504-3p-Mimikern und p39 nicht zu einer Verringerung der Tau-Hyperphosphorylierung.

Schlussfolgerungen

Unsere Ergebnisse deuten zum ersten Mal darauf hin, dass Melatonin die mit Tau zusammenhängenden Pathologien durch die Hochregulierung der miR-504-3p-Expression lindert, indem es auf die p39/CDK5-Achse abzielt, und bieten neue Einblicke in AD-Behandlungsstrategien.

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